PML (progresivní multifokální leukoencefalopatie)

Maximilian Reindl studoval chemii a biochemii na LMU v Mnichově a od prosince 2020 je členem redakčního týmu Seznámí se s tématy lékařské, vědecké a zdravotní politiky, aby byla srozumitelná a srozumitelná.

Další příspěvky od Maximiliana Reindla Veškerý obsah je kontrolován lékařskými novináři.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je závažné onemocnění centrálního nervového systému. Je to důsledek infekce virem JC. PML obvykle propukne u trvale těžce imunokompromitovaných pacientů - například v souvislosti s AIDS nebo kvůli některým lékům. Průběh onemocnění je obvykle kritický. Zde můžete zjistit, co je známo o progresivní PML a jaké léčebné přístupy mají lékaři k dispozici.

Kódy ICD pro toto onemocnění: Kódy ICD jsou mezinárodně uznávané kódy pro lékařské diagnózy. Lze je najít například v lékařských listech nebo na potvrzeních o pracovní neschopnosti. A81

Stručné shrnutí

• Co je progresivní multifokální leukoencefalopatie? Závažné onemocnění centrálního nervového systému; způsobeno virem John Cunningham (JC virus, JCV). PML je v mnoha případech obtížné.
• Příčiny: Virus JC poškozuje určité buňky v bílé hmotě mozku (demyelinizace). JCV je obvykle důsledkem těžce imunokompromitujícího onemocnění (zejména HIV / AIDS) nebo léčby léky zpomalujícími imunitní systém - například v případě transplantace orgánu, roztroušené sklerózy nebo podobně.
• Frekvence: Vzácné onemocnění, frekvence závisí na příčině; Riziko se obecně zvyšuje s trvale oslabeným nebo potlačeným imunitním systémem.
• Příznaky: změny charakteru, poruchy zraku, progresivní paralýza, deficity zorného pole, epileptické záchvaty, inkontinence, zhoršená pohybová koordinace, porucha řeči, porucha polykání, demence.
• Diagnóza: nukleární spin (MRT), vyšetření nervové vody, detekce JCV (PCR nebo protilátky)
• Léčba: V současné době neexistuje kauzální léčba; PML související s AIDS je léčen antiretrovirovými léky (takzvaná terapie HAART) za účelem stabilizace imunitního systému; v případě potřeby přerušení imunosupresivní terapie, v případě potřeby další léčba promýváním krve (imunoadsorpce, plazmaferéza); slibná se zdá být experimentální léčba virově specifickými T buňkami (adoptivní imunoterapie).
• Prognóza: V závislosti na příčině; u HIV / AIDS často rychle postupuje a pokud se neléčí, může být smrtelný do šesti měsíců; po překonání nemoci může zůstat neurologické poškození

Co je progresivní multifokální leukoencefalopatie?

Progresivní multifokální leukoencefalopatie nebo zkráceně PML je závažné onemocnění centrálního nervového systému. PML je způsoben virem John Cunningham (JC virus, JCV), který patří do skupiny rozšířených polyomavirů. I když je obecně neškodný pro zdravé lidi, může se šířit u silně oslabených lidí (např. U pacientů s pokročilou infekcí HIV).

Viry JC napadají zejména specializované mozkové buňky (oligodendrocyty). V důsledku toho nervové šňůry ztrácejí svůj „obal“, takzvané myelinové pochvy. To výrazně ovlivňuje přenos nervových signálů. V důsledku toho v závislosti na postižené oblasti mozku selhávají nervové funkce, například ovládání určitých svalů.

Frekvence PML

Celkově je PML vzácné onemocnění. Četnost v rámci jednotlivých skupin pacientů závisí na příčině. U AIDS, výsledku neléčené nebo nezjištěné infekce HIV, se u PML vyvine přibližně tři až sedm procent pacientů.

Na základě imunosupresivní terapie se zejména s délkou terapie zvyšuje riziko PML. Zvláště je třeba zmínit lék na roztroušenou sklerózu natalizumab. Asi u 4 z 1000 ošetření se vyvíjí PML.

Co způsobuje progresivní multifokální leukoencefalopatii?

Příčinou PML jsou aktivní JC viry, které se množí v mozkové tkáni a napadají tam určité nervové buňky. To se obvykle stává pouze u lidí s výraznou imunitní nedostatečností.

Co je virus JC?

Virus John Cunningham, polyomavirus, je takzvaný oportunistický patogen: pro zdravé lidi je obvykle neškodný, protože imunitní systém proti němu může působit. Počáteční infekce je obvykle bez příznaků.

Virus JC však poté zůstává v těle. Odborníci předpokládají, že části kostní dřeně a určité nervové buňky, pravděpodobně také v ledvinách, zůstávají dlouho v klidu před nástupem PML. JCV však lze (znovu) aktivovat, množit a šířit pomocí terapie potlačující imunitu (imunosuprese) nebo určitých imunitních nedostatků.

Infekce virem JC

Odborníci odhadují, že přibližně 40–70 procent dospělé populace nese virus JC způsobující PML (informace v literatuře se značně liší). Infekce JCV se pravděpodobně vyskytuje v dětství a dospívání kapénkovou infekcí nebo nátěrovou infekcí. Ve vzácných případech může orgánový transplantace přenášet virus JC.

Jak PML vzniká?

Pokud se viry JC mohou šířit v důsledku oslabeného imunitního systému, napadají přednostně určité buňky v mozku, takzvané oligodendrocyty.

Ty zásobují, podporují a chrání skutečné vodivé cesty nervových buněk, axonů. K tomu vytvářejí takzvané myelinové pochvy (myelinové pochvy). Ty obalují axony a působí jako elektrická izolace, která umožňuje správný přenos nervových signálů.

Pokud oligodendrocyty zahynou v důsledku infekce JCV, nervové impulsy se následně nedostanou do místa určení. V důsledku toho existují vážná omezení motorických a kognitivních schopností.

Rizikový faktor infekce HIV

Většina pacientů s PML trpí pokročilou infekcí HIV. To je obvykle případ, kdy je infekce nezjištěna nebo není léčena.

Vzhledem k tomu, že virus HIV specificky útočí na specializované imunitní buňky (T buňky / pomocné buňky T / buňky CD4 +), klesá schopnost imunitního systému bránit se jako celek. To vytváří „mezeru“ v obranném systému patogenů v centrálním nervovém systému.

Pokud infekce postupuje, imunitní systém je časem tak oslabený, že mohou propuknout některá onemocnění - například PML. Poté lékaři hovoří o infekci HIV ve stadiu 3 nebo AIDS. Progresivní multifokální leukoencefalopatie je tedy také jednou z chorob definujících AIDS.

Další informace o pozadí, průběhu a léčbě infekce HIV a nemoci AIDS naleznete zde.

Riziko dalších nemocí

Mnohem méně často než pokročilá infekce HIV nebo AIDS mohou PML podporovat jiné nemoci. Základem je také vyslovená obranná slabost. Patří sem maligní onemocnění krvetvorného a lymfatického systému, jako je rakovina krve (leukémie) nebo rakovina lymfatických žláz. Svou roli zde hraje i použitá terapie.

Léčba rizikovým faktorem

Existuje celá řada léků, které ovlivňují imunitní systém, a tím narušují nebo potlačují specifické obranné reakce (imunosuprese).

Tento efekt je někdy žádoucí - například u autoimunitních onemocnění, při nichž je imunitní systém namířen proti vlastním buňkám těla, nebo po transplantacích orgánů. U jiných přípravků je oslabení imunitního systému relevantním vedlejším účinkem. To je například případ protirakovinných léků.

Zejména pokud tento typ imunosuprese přetrvává, zvyšuje se riziko šíření viru JC a způsobení PML. Mezi léky, na které lékaři upozorňují, že jsou spojeny s PML, patří:

• Rituximab: terapeutická protilátka, která se používá například při revmatoidní artritidě nebo proti maligním lymfomům (rakovina lymfatických žláz)
• Brentuximab vedotin: protilátka, kterou lékaři používají například proti určitým formám rakoviny lymfatického systému
• Mycophenolate mofetil: lék používaný k zabránění odmítnutí orgánu po transplantaci orgánu

Především ale zahrnuje přípravky pro léčbu roztroušené sklerózy.

Zvláštní případ terapie roztroušené sklerózy

V klinickém obrazu roztroušené sklerózy (MS) jsou obvykle užitečné bílé krvinky (leukocyty) ve fázích destruktivně namířeny proti vlastní zdravé tělesné tkáni. Přitom poškozují buňky centrálního nervového systému.

Aby se tomu zabránilo, byla mimo jiné vyvinuta protilátka natalizumab. Používá se u vysoce aktivních relabujících MS a je určen ke zmírnění závažnosti akutních relapsů MS a zpomalení progrese postižení souvisejících s onemocněním.

Natalizumab brání migraci imunitních buněk do mozku

Natalizumab samotný je takzvaná humanizovaná monoklonální protilátka, která je namířena proti určitým povrchovým strukturám (adhezním molekulám) leukocytů.

Natalizumab konkrétně blokuje takzvané alfa4 integriny (VLA 4). Výsledkem je, že leukocyty již nemohou překročit hematoencefalickou bariéru. Jsou kvazi „uzamčeni“ z mozku - účinně lze zabránit nesprávnému nasměrování poškození mozkové tkáně související s MS.

Natalizumab má rychlý nástup účinku, obvykle se podává každé čtyři týdny a je velmi účinný a dobře snášen. Mezi typické vedlejší účinky patří infekce močových cest, bolesti hlavy a kloubů, nevolnost nebo dokonce mírné infekce horních cest dýchacích.

Dlouhodobý nedostatek imunitních buněk v mozku podporuje PML

Navzdory slibným vlastnostem v terapii RS má léčba natalizumabem také stinnou stránku:

Lékaři pozorují zvýšené riziko PML, zvláště pokud je natalizumab podáván delší dobu po dobu delší než dva roky. Odborníci se domnívají, že tam lokalizované patogeny již nelze adekvátně potírat kvůli dlouhodobě zablokované cestě leukocytů do mozku.

U pacientů je ještě větší pravděpodobnost vzniku PML, pokud dostávali imunosupresiva před natalizumabem. Lékaři proto před zahájením terapie věnují zvláštní pozornost skutečnosti, že postižené osoby nejsou oslabeny jejich imunitním systémem.

Odhadují také možné riziko PML před léčbou natalizumabem, obvykle pomocí testu protilátky JCV. Pokud je pozitivní, je pacient považován za nositele viru. Lékaři pak obvykle přecházejí na jinou terapii.

I když je test viru JC negativní, stále existuje riziko PML. Pacienti se například mohou během léčby nakazit virem JC.

Jiné léky na RS jsou také ohroženy

Natalizumab je lék, který je v současné době nejčastěji spojován s PML. Existují však i jiné léky, které lékaři obvykle používají pro MS, které nesou riziko PML:

• Dimethylfumarát: prostředek proti relapsu MS, mimo jiné inhibuje látky zánětlivého posla, přesný mechanismus účinku stále není jasný
• Fingolimod: používá se také u vysoce aktivních relabujících MS (jako natalizumab); například brání imunitním buňkám (zejména lymfocytům) v přístupu do centrálního nervového systému například z lymfatických uzlin

Navzdory popsaným vztahům není PML běžným vedlejším účinkem terapie RS.

Více informací o běžné léčbě roztroušené sklerózy najdete zde.

Jak se progresivní multifokální leukoencefalopatie projevuje?

Příznaky PML závisí na tom, kde v centrálním nervovém systému napadají viry JC nervové buňky a kde zahynou myelinové pochvy. Protože postižené nervy již nemohou přenášet elektrické impulsy, jejich skutečná funkce selhává (např. Ovládání svalů, jazyka, zraku, myšlení).

Mezi typické příznaky progresivní multifokální leukoencefalopatie patří:

• Ospalost, zejména v raných stádiích onemocnění
• Změna charakteru a charakteru
• Zhoršená koordinace pohybů (ataxie)
• Senzorické poruchy (senzorické poruchy, parestézie)
• Progresivní příznaky paralýzy
• Oboustranná paralýza (hemiparéza)
• Poruchy zraku (např. Jednostranná ztráta zorného pole, nazývaná hemianopie)
• Porucha řeči (dysartrie)
• Porucha polykání (dysfagie)
• Ztráta řečových schopností (poruchy řeči, afázie)
• bolest hlavy
• Záchvaty (záchvaty)
• Inkontinence

Zejména v počátečních stádiích se příznaky mohou podobat záchvatům roztroušené sklerózy (u RS zahynou i nervová dřeňová pouzdra). Proto je snadné zaměnit příznaky PML pozorované s MS. Příznaky PML se však obvykle rychle zvyšují a zhoršují.

Vyšetření a diagnostika

Podezření na progresivní multifokální leukoencefalopatii vzniká na jedné straně ze symptomů (rychlá progresivní ztráta motorických a kognitivních schopností). Na druhé straně ze stávající, výrazné imunitní nedostatečnosti (např. V případě pokročilé infekce HIV nebo při imunosupresivní léčbě).

První důležité informace dostává lékař dotazem na anamnézu pacienta. Rozpozná také rozsah symptomů fyzickým vyšetřením (zejména neurologickým vyšetřením).

Lékař poté zařídí magnetickou rezonanční tomografii s kontrastním činidlem (kontrastní médium MRI, zobrazování magnetickou rezonancí). Pomocí zobrazovacího postupu mohou lékaři vizualizovat možné změny tkáně (léze, demyelinizační / demyelinizační ložiska) v mozku. U PML je typicky několik takových lézí na různých místech (multifokální).

Po MRI následuje takzvané vyšetření na alkohol. Lékaři odeberou vzorek mozkomíšního moku („nervová tekutina“, likér) z oblasti bederního obratle pomocí speciální jehly (bederní punkce). Polymerázová řetězová reakce (PCR) pak objasňuje, zda mozkomíšní mok obsahuje charakteristické stopy DNA viru JC.

Vyšetření CSF je základním vyšetřovacím opatřením k objasnění specifických infekcí centrálního nervového systému (CNS).

V případě potřeby je množství viru určeno pomocí qPCR (kvantitativní polymerázová řetězová reakce) za účelem vyhodnocení postupu PML. Po pozitivním výsledku PCR s odpovídajícím nálezem při vyšetření MRI je PML považován za diagnosticky potvrzený.

Lékaři poté okamžitě zahájí vhodnou terapii s cílem poskytnout pacientům nejlepší možnou péči a nejlepším možným způsobem stabilizovat jejich celkový zdravotní stav.

Léčba progresivní multifokální leukoencefalopatie

V současné době není k dispozici žádná standardizovaná kauzální léčba progresivní multifokální leukoencefalopatie. To znamená, že v současné době neexistuje (testovaná) léčba léky, která by mohla zabránit množení viru JC. Neexistuje ani očkování ani cílená profylaxe proti patogenu, který způsobuje PML.

V závislosti na příčině se terapeutické přístupy zvolené ošetřujícími lékaři proto výrazně liší:

• u pacientů s HIV: agresivní „vysoce aktivní antiretrovirová terapie“ (HAART)
• Pokud je imunitní systém oslaben léky: přerušte imunosupresi co nejdříve, v případě potřeby omyjte krev.
• přístup experimentální léčby: adoptivní imunoterapie virově specifickými T buňkami.

Léčba PML u lidí s HIV

Lékaři u pacientů s HIV spoléhají na „vysoce aktivní antiretrovirovou terapii“ (HAART, také cART pro „kombinovanou antiretrovirovou terapii“). V tomto případě dostávají pacienti tři nebo více léků proti HIV současně, obvykle ve vysokých dávkách, aby v krátkém časovém období co nejlépe potlačili množení viru HI.

To má zpomalit AIDS a stabilizovat počet T-obranných buněk, aby se zejména v krátkodobém horizontu co nejlépe posílil imunitní systém. To pak může ideálně bojovat s viry JC a zastavit PML.

Pro HAART jsou k dispozici následující skupiny účinných látek, které se navzájem doplňují způsobem účinku a používají se v různých kombinacích:

• Inhibitory reverzní transkriptázy: narušují replikaci viru HI na molekulární úrovni.
• Inhibitory integrázy: Inhibujte enzym HIV, který zprostředkovává inkorporaci virové DNA do DNA lidských buněk.
• Inhibitory proteázy: narušují produkci virových proteinů. Takzvané „boostery“ mohou zpomalit rozpad inhibitorů proteázy tak, aby fungovaly déle.
• Vstupní inhibitory: zabraňují vstupu viru HIV do lidské buňky (zřídka se používá při prvním pokusu o terapii HIV).

Pokud PML postihuje pacienty s HIV, kteří již dostávají kombinovanou léčbu, lékaři přezkoumají použité přípravky. Optimální účinnost HAART závisí na mnoha faktorech - včetně genetické predispozice, kombinace účinných látek a existence možné rezistence na léky proti HIV. Změna může zlepšit stav imunity a tím případně potlačit PML.

Více o léčbě HIV / AIDS a jeho vedlejších účincích si můžete přečíst v našem odborném článku „HIV infekce a AIDS“.

PML s nadměrnou zánětlivou reakcí (PML-IRIS)

HAART může v některých případech způsobit zánětlivý imunitní rekonstituční syndrom (IRIS). V průběhu svého krátkodobého zotavení imunitní systém generuje intenzivní (systémovou) zánětlivou reakci proti oportunním patogenům, jako je virus JC.

Pokud máte PML, lékaři také hovoří o PML-IRIS nebo zánětlivém PML. Stav postižených se zhoršuje - na rozdíl od skutečných očekávání. V mozkové tkáni se mohou tvořit další poranění (léze) nebo edém.

Lékaři se snaží proti nadměrné imunitní reakci působit steroidy („kortizon“). V současné době však neexistuje jednoznačně doporučená terapeutická strategie.

Léčba PML u imunokompromitovaných pacientů

Lékaři okamžitě zastaví podávání léků, pokud se PML vyvine v důsledku léčby imunodeficience.Pokud je to nutné, provádí se také ošetření krve, aby se účinná látka z těla odstranila co nejrychleji.

Lze také zvážit podání účinných látek meflochin a mirtazapin. V laboratorních testech vykazovaly oba léky určitou antivirovou účinnost proti viru JC - použití této kombinace účinných látek je však kontroverzní.

Zdravotní stav pacientů s PML je pečlivě sledován kontinuálním zobrazováním (MRI). Někteří lékaři považují opakovanou bederní punkci s následnou detekcí patogenu PCR za další kontrolní kontrolu.

Experimentální ošetření transplantací T buněk

Slibný experimentální přístup k léčbě progresivní multifokální leukoencefalopatie je známý jako adoptivní imunoterapie. Alternativně odborníci hovoří o terapii T-buněk specifickou pro virus. T buňky, také známé jako T lymfocyty, jsou typem přirozené obranné buňky v těle.

Při adoptivní imunoterapii je nedostatek vlastních imunitních buněk těla nahrazen podáním zpracovaných T lymfocytů. Většinou pocházejí od zdravých dárců, ale v závislosti na případu nemoci je lze odebrat i samotnému pacientovi.

Než pacient s PML obdrží T buňky, jsou v laboratoři specificky vystaveni patogenu. T buňky se mohou „přizpůsobit“ zárodku. Následně, namnožený v buněčných kulturách a podaný postižené osobě, může v nejlepším případě imunitní systém cíleně a dlouhodobě bojovat proti infekci virem JC.

Tento experimentální přístup může také způsobit nadměrné obranné reakce proti viru JC.

Šance na zotavení při progresivní multifokální leukoencefalopatii

Vzhledem k mnoha příčinám PML nelze šanci na zotavení odhadnout plošně. Pokud se neléčí, je prognóza velmi špatná a je fatální během několika týdnů až několika měsíců. Neošetření pacienti přežívají déle než tři roky pouze ve výjimečných případech.

Pokud jde o léčbu, čím dříve lékaři diagnostikují PML, tím vyšší je šance na vyléčení. Na základě dosud shromážděných údajů se odhaduje šance na přežití

• až 50 procent PML spojených s HIV léčených HAART
• až 70-80 procent s PML spojeným s natalizumabem (po přerušení léčby natalizumabem)

Existuje několik novějších terapeutických přístupů s individuálními pozitivními kurzy. Ty je však nutné podrobněji prozkoumat v (dalších) studiích. V zásadě zůstává PML extrémně vážným onemocněním. Přeživší mohou také pociťovat trvalé neurologické poškození.

Tagy:  vlasy teenager malé batole